أعلن فريق البحث في مركز جونسن الشامل للسرطان التابع لجامعة كاليفورنيا عن اكتشاف جزيء صغير قادر على تثبيط بروتين IGF2BP3 المرتبط بالسرطان، وهو هدف كان يعتبر لفترة طويلة أنه صعب الاستهداف دوائياً. ويعد IGF2BP3 من عائلة بروتينات ترتبط بالحمض النووي الريبي وتشارك في تنظيم جينات محفزة للسرطان في حالات مثل سرطان الدم وأورام الدماغ والساركوما. وأظهر العمل أن المركب المسمّى I3IN-002 يعطِّل قدرة IGF2BP3 على الارتباط بـRNA المستهدف، وهو ما يثبّط نشاط البروتين ويقلّل من قدرة الخلايا السرطانية على النمو. وتوحي النتائج بأن هذا الاكتشاف قد يفتح باباً لتطوير فئة جديدة من العلاجات لسّرطان الدم وأنواع أخرى يصعب علاجها.
تفاصيل الدراسة
استخدم الفريق نظام فحص عالي الإنتاجية لاختبار ما يقرب من 200 ألف مركّب من مكتبة الموارد المشتركة في الجامعة بهدف العثور على مرشحين يمنعون IGF2BP3 من الارتباط بـRNA المستهدف. بعد تحليل النتائج الأولية، ظهر نمط بنيوي مشترك ومن خلاله برز I3IN-002 كمركب رائد أظهر فعالية قوية عند تراكيز منخفضة بالميكرومول. ابتكر مختبر غارغ طريقة تصنيع داخلياً لتحقيق كميات كافية لإجراء اختبارات موسّعة. أجرى الباحثون سلسلة اختبارات صارمة لتأكيد أن المركب يعمل على IGF2BP3 بشكل مباشر ويعوق تفاعله مع RNA.
نتائج الدراسة
أظهرت خلايا سرطان الدم المعتمدة على IGF2BP3 تباطؤاً واضحاً في النمو عند تعرضها للجزيء. أما الخلايا التي تفتقر إلى البروتين فاستجابت بشكل محدود، ما يشير إلى أن التأثير يعتمد على وجود IGF2BP3. وفي الخلايا المعالجة التي تحتوي IGF2BP3، أدى المركّب إلى الاستماتة الخلوية وتراجع التعبير عن جينات محفزة للسرطان يعتمدها البروتين IGF2BP3. وتؤكد هذه النتائج أن I3IN-002 يمثل مرشحاً علاجياً عالي التخصص يستهدف وظيفة IGF2BP3 بشكل مباشر.
الأثر العلاجي المحتمل
تشير نتائج الدراسة المنشورة في مجلة Haematologica إلى أن المركب قادر على تعطيل آلية ربط IGF2BP3 بالـRNA وتقليل نشاطه المحفز للأورام. كما توضح النتائج أن تثبيط IGF2BP3 بواسطة I3IN-002 يقلل من وجود بروتينات محفزة للسرطان ويقلل من استقرار جينات محفزة للسرطان تعتمدها البروتينات المرتبطة بالـRNA. وبذلك تفتح هذه الاكتشافات باباً لتطوير دواء محدد للسرطان الدم وغيره من الأورام التي يصعب علاجها عبر فئة جديدة من المركبات الصغيرة. كما تشدد النتائج على أهمية مواصلة التقييمات في نماذج ما قبل السريرية وتقييم السلامة والفعالية قبل الانتقال إلى التجارب البشرية.
